一、抗血管生成在肿瘤治疗中的意义（论文文献综述）
陈焕梁,徐一清,刘勇[1]（2021）在《抗血管生成治疗影响肿瘤免疫治疗的研究进展》文中研究说明免疫治疗已经被证实是一种有效的肿瘤治疗手段,但应答率一直不理想。研究发现免疫治疗有多种影响因素,其中异常的肿瘤微环境会导致免疫抑制,减弱免疫治疗效果。抗血管生成治疗是一种通过拮抗促血管生成因子来调节肿瘤血管的治疗方式,可以改变肿瘤微环境进而加强自身的免疫刺激作用。临床上已证实抗血管生成治疗联合免疫治疗这一新型联合免疫治疗策略可以有效提高肿瘤治疗水平。本文就抗血管生成治疗对免疫治疗影响的机制展开综述。
令狐熙涛[2]（2021）在《菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究》文中研究表明目的:探索菊苣酸在低氧环境中对人BM-EPCs表达HIF-1α和分泌VEGF的影响及血管生成的作用和机制,为菊苣酸抑制肿瘤新生血管形成提供前期体外实验依据。方法:（1）通过密度梯度离心法分离人BM-EPCs并传代扩增。（2）用不同浓度Co Cl2溶液进行低氧诱导,通过CCK-8法检测BM-EPCs的细胞活力,然后通过酶联免疫吸附实验及Western blot检测VEGF的分泌和HIF-1α的表达,观察在低氧环境中BM-EPCs的细胞活力及血管内皮生长因子分泌情况。（3）在不同浓度菊苣酸溶液作用下,通过CCK-8法检测菊苣酸溶液对BM-EPCs活力的影响,然后通过ELISA实验检测菊苣酸溶液对BM-EPCs分泌VEGF的影响,最后分别采用血管生成实验和黏附实验检测菊苣酸溶液对BM-EPCs血管生成能力与黏附能力的影响。（4）在低氧条件下用菊苣酸溶液处理BM-EPCs,然后通过Western blot分析菊苣酸溶液对血管生成相关信号通路分子HIF-1α、AHR及AKT/e NOS等表达的影响。结果:（1）ELISA结果提示低氧可促进BM-EPCs分泌VEGF,且分泌量随Co Cl2溶液浓度增加而增加,Co Cl2溶液浓度在100、150、200μM时差异较对照组具有统计学意义（P<0.05）。Western blot结果显示在Co Cl2溶液作用下HIF-1α表达较对照组明显增高,在150μM时HIF-1α表达量最高。（2）CCK-8结果显示BM-EPCs的细胞活力随菊苣酸溶液浓度增加而逐渐下降。2.5、5μM的菊苣酸溶液对细胞活力影响较小,较对照组无统计学意义（P>0.05）;10、20与40μM的菊苣酸溶液可显着抑制细胞的活力,较对照组有统计学意义（P<0.05）,以40μM菊苣酸溶液抑制作用最显着（P<0.01）。（3）血管生成实验显示在低氧环境中,BM-EPCs的血管生成能力明显增强,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）;加入5、10μM菊苣酸溶液后,BM-EPCs的血管生成能力被抑制,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。细胞黏附实验显示在低氧环境中,BM-EPCs的黏附能力明显增强,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）;5、10μM菊苣酸溶液能抑制低氧条件下BM-EPCs的黏附能力,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。（4）ELISA结果提示低氧可促进BM-EPCs分泌VEGF。5、10μM菊苣酸溶液可抑制低氧环境中BM-EPCs分泌VEGF,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。（5）Western blot结果表明菊苣酸溶液可抑制HIF-1α的表达,较对照组和低氧组明显下调;同时激活AHR的表达,较对照组和低氧组明显上调。Western blot结果还显示AKT/e NOS总表达量较对照组和低氧组未见明显变化,但AKT/e NOS磷酸化的相对表达量较对照组和低氧组明显下调,且下调作用随菊苣酸溶液浓度增加而增强。结论:（1）菊苣酸溶液能抑制低氧环境中BM-EPCs表达HIF-1α和分泌VEGF。（2）菊苣酸溶液能抑制低氧环境中BM-EPCs的细胞活力、黏附能力和血管生成能力。（3）菊苣酸溶液可抑制低氧环境中BM-EPCs的AKT/e NOS磷酸化表达水平。
王进宇[3]（2021）在《基于双膦酸盐的递药策略及抗肿瘤治疗的研究》文中指出骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤,常见于少年儿童。骨肉瘤恶性程度极高,尽管新的化疗手段使该疾病五年生存率从10%～20%有效提高至65%～70%,但仍有部分患者发生转移或肿瘤复发后迅速致死。骨肉瘤最常见的转移部位为肺部,其次为骨头。随着靶向药物的应用和影像学技术的发展,骨肉瘤进展期患者生存时间明显延长,但是后期其脑转移的发生率越来越高。肿瘤转移是一个多连级的细胞生物学过程的最终产物,其涉及癌细胞解剖学上的远端器官扩散,同时对新的组织微环境慢慢适应。包括肿瘤细胞基因遗传改变,非肿瘤间质细胞的富集。这些方面协同刺激为初期转移细胞提供了所需特征。双膦酸盐（bisphosphonates,BPs）对各类骨疾病以及钙代谢性疾病具有治疗作用。于体内可对羟基磷灰石（HAP）特异性靶向进而靶向骨组织,目前已经广泛应用于骨质疏松,肿瘤骨转移等方面。双膦酸盐产生活性的必要条件是P-C-P的基本结构,因为其独特的物理化学性质,其定量方式一般为消解法,柱前或者柱后色谱衍生化检测。虽然该化合物的鉴定方法已经成熟,但其定量方法仍存在检测步骤繁琐,仪器设备昂贵等问题。鉴于此,本论文围绕双膦酸盐的特性,改进了双膦酸盐的检测方法,并利用其生物学作用,设计了一系列纳米药物,抑制肿瘤的转移及治疗肿瘤的应用。（1）双膦酸盐的改进定量方法从药物分析的角度来看,双膦酸盐药物极性高,大多数双膦酸盐没有生色团,不易挥发,因此无法用液相/气相色谱直接检测。本章节基于传统的定磷方法,通过醇类改进原有的定磷试剂,实现改进定磷试剂直接与双膦酸盐发生显色反应。该方法条件温和,反应简单易操作,不需要在极端条件下,即可在短时间内发生显色反应。随后考察了反应时间,反应温度,不同醇,醇含量对显色反应的影响。最后在660 nm处,计算吸光度与双膦酸盐浓度的线性关系。该改性定磷试剂与双膦酸盐的显色具有良好的线性关系,可用于双膦酸盐类药物的含量检测。（2）羟基磷灰石的制备及其负载利塞膦酸钠在抗肿瘤中的应用利用仿生合成筛选高生物相容性针状羟基磷灰石以及Si掺杂花状羟基磷灰石。FTIR,XRD,XPS,TEM,SEM用于表征合成的纳米HAP。该生物相容性良好的HAP用于吸附利塞膦酸钠,并研究载利塞膦酸钠的HAP在体外抗血管生成及抗肿瘤转移的作用。（3）骨靶向阿仑膦酸钠-肝素偶联物递药系统将靶向骨的阿仑膦酸钠与肝素（Heparin）结合,Heparin是CD44v3的配体,CD44v3在许多类型的肿瘤细胞中过表达。初步结果显示,体内阿仑膦酸钠-肝素（ALN-Heparin,AH）治疗对骨转移部位肿瘤的生长具有显着的治疗作用。AH除了减少肿瘤引起的骨溶解外,小鼠中胫骨近端的肿瘤大小也明显减少。AH保留了其组分ALN在体内抗再吸收和在体外抑制破骨细胞形成的最重要能力。另一方面,尽管AH含有肝素,但AH不会延长APTT,同时提高其生物利用度。（4）利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒的制备及其在抗肿瘤治疗中的应用制备利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁超顺磁纳米粒（RIS-FeNPs）纳米粒粒径均一,在溶剂中稳定性良好。利用红外,XRD,透射电镜振动样品磁强计对该纳米粒进行表征。体内外结果表明,该磁性纳米粒虽然对肿瘤细胞的生长只有较低的抑制作用,但是可以抑制肿瘤细胞的迁移功能,抑制血管生成。体内靶向结果显示该磁性纳米粒可以很好的携带RIS通过外加磁场主动靶向至肿瘤部位,靶向至肿瘤部位后,测温探头可以检测到磁热过程中肿瘤部位的明显的升温。RIS-FeNPs的体内实验结果也表明该超顺磁纳米粒可以抑制肿瘤的迁移与转移。该RIS-FeNPs通过磁热作用可以改善肿瘤微环境,下调肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的比例。（5）利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒制备的磁靶向脂质体用于治疗骨肉瘤的研究利用脂质体包裹制备的RIS-FeNPs,并负载脱盐阿霉素。各项物理化学表征结果显示,该方法制备的RFe/DOXLipo粒径均一,脂质体粒径在200nm左右,分散性良好,脂质体能够很好的包裹RIS-FeNPs,未染色的电镜中,RIS-FeNPs呈类似葡萄串结构。并且该脂质体在体外稳定性实验中,在10%胎牛血清环境中稳定性良好,37℃条件下药物缓慢释放。利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒制备的磁靶向脂质体（RFe/DOX Lipo）在外部固定磁场下具有良好的肿瘤靶向性,证明了磁靶向递药策略的可行性。在体内药效实验中,RFe/DOXLipo+M组小鼠肿瘤的生长得到有效的抑制,体内治疗结果表明RIS-FeNPs 联合 DOX 治疗策略的可行性。在体内治疗机制的考察中,肿瘤内相关蛋白表达和免疫因子的免疫组化结果显示两者联合不仅能够抑制肿瘤血管生成,还能重极化肿瘤内M2型巨噬细胞,RFe/DOXLipo+M组小鼠几乎没有检测到M2型巨噬细胞（m（?））的标志物CD206的表达,同时增大了 M1型m（?）的比例（iNOS的表达）。Tunel的结果显示,RFe/DOXLipo+M组肿瘤凋亡明显,表明RFe/DOXLipo可以诱导肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的生长。免疫组化实验结果证明了 RFe/DOXLipo联合磁靶向治疗能够重塑K7肿瘤免疫微环境,重极化或者清除M2型巨噬细胞,可以抑制肿瘤的肺部以及肝脏转移。本研究中构建的RFe/DOXLipo载药系统安全有效,副作用低。联合磁靶向治疗策略在肿瘤治疗、抑制肿瘤转移有着良好的效果,具有潜在的应用前景。（6）利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒制备的磁靶向脂质体磁热疗法克服骨肉瘤的研究利用制备的RFe/DOXLipo脂质体联合磁热治疗K7原位骨肉瘤。该脂质体在交变磁场中可以升温至45℃。体内结果表明,RFe/DOXLipo联合磁热治疗,仅需三次治疗即可完全抑制肿瘤的生长。流式结果表明,RFe/DOXLipo联合磁热治疗可以降低肿瘤微环境（TME）中M2型m（?）的占比,减少Treg细胞的占比,增大CD8+TNF-α+T与CD8+Ki67+T这2类细胞的占比从而改善肿瘤微环境。免疫组化结果显示,联合治疗抑制了肿瘤血管的生成。脏器HE切片表明,RFe/DOX Lipo联合磁热治疗可以抑制肿瘤的转移。CT结果表明RFe/DOXLipo联合磁热治疗可以显着抑制骨吸收作用。RFe/DOX Lipo联合磁热治疗策略在肿瘤治疗、抑制肿瘤转移有着良好的效果,具有潜在的应用前景。
鲍欣[4]（2021）在《CA4纳米粒子联合DC101协同抗PD-1抗体增强肝癌治疗疗效及机制研究》文中进行了进一步梳理研究背景:在全世界范围内,肝细胞癌（简称肝癌）位居癌症相关致死原因的第四位。临床上,晚期肝癌的治疗方法相当有限。近期,免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体在肝癌的治疗中显现出一定疗效。但抗PD-1抗体的疗效在临床上仅限于少部分肝癌患者,其客观缓解率为20%或更低。考虑到抗PD-1抗体一旦发挥作用其抗肿瘤效率将达到空前水平,因此如何提高抗PD-1抗体治疗肝癌的疗效是目前迫切需解决的问题。免疫检查点分子PD-1与它的配体PD-L1相结合致使T细胞耗竭。抗PD-1抗体具有阻止PD-1与PD-L1相结合的作用,释放对包括CD8+T细胞在内的T细胞的抑制效应。预先存在的CD8+T细胞数被用来预测抗PD-1抗体治疗的反应性,但在临床上仍不理想。新证据表明,抗PD-1抗体在癌症治疗中失败的一个主要原因是CD8+T细胞与肿瘤负荷之间的不平衡,且抗PD-1抗体的疗效与该比例呈正相关。当较大肿瘤和较小肿瘤内CD8+T细胞数量相等时,较大肿瘤中CD8+T细胞可能不足以有效的抑制肿瘤生长。因此,可以从减小肿瘤负荷和增加CD8+T细胞数量来提高抗PD-1抗体在HCC治疗中的疗效。肿瘤由血管供给氧气和营养。阻断肿瘤的血管会引起肿瘤的减小,降低肿瘤负荷。有研究表明,抗血管药物联合PD-1免疫检查点抑制剂成功地用于不可手术切除的肝癌患者。因此,对于肝癌这种富血管肿瘤,抗血管药物治疗可以有效减小荷肝癌小鼠的肿瘤负荷。抗血管药物中的血管阻断剂可以选择性地破坏肿瘤内已经建立的血管。CA4是血管阻断剂代表药,其磷酸前药CA4P已进入III期临床试验。我们课题组合成的CA4纳米粒子（CA4-NPs）与CA4P相比具有更强的肿瘤血管被动靶向作用,纳米粒子在肿瘤血管的低渗透性使其具有更强的肿瘤抑制作用,可以更有效地减小荷肝癌小鼠的肿瘤负荷。在促血管生成大于抗血管生成因素作用下形成的异常的肿瘤血管系统抑制T细胞在内皮细胞的滚动、粘附,最终使肿瘤内浸润的T细胞减少。被正常化的肿瘤血管结构和功能更接近正常血管,肿瘤内浸润的T细胞增多。我们想利用肿瘤血管正常化增加肝癌内T细胞数量,可以通过增加抗血管生成因素,打破肿瘤内的抗血管生成因素和促血管生成因素的不平衡。近期研究表明阻断VEGF/VEGF受体（VEGFR）2信号通路可以暂时正常化肿瘤的血管,增加肿瘤内CD8+T细胞数量。VEGF/VEGFR2抑制剂具有阻断CA4-NPs作用后升高的VEGF功能,使肿瘤血管系统暂时正常化增加肿瘤内CD8+T数量。因此,CA4-NPs和VEGF/VEGFR2抑制剂的联合具有减小荷肝癌小鼠的肿瘤负荷同时增加肿瘤内浸润的CD8+T细胞的潜力。在这项研究中,我们用CA4-NPs联合VEGF/VEGFR2抑制剂DC101减小荷肝癌小鼠的肿瘤负荷同时增加肿瘤内CD8+T数量协同抗PD-1抗体增强肝癌治疗疗效。研究目的:本研究在H22肝癌皮下肿瘤模型中验证CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体增强肝癌治疗疗效及其机制。揭示CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷及DC101对肝癌血管正常化和肿瘤内T细胞数量变化的影响。研究CA4-NPs联合DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷和肿瘤内T细胞数量变化的影响。验证抗PD-1抗体在CA4-NPs联合DC101的协同作用下对H22荷瘤小鼠肿瘤的抑制作用和肿瘤内CD8+T细胞的数量变化的影响。方法:1.CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响:构建皮下H22鼠源性肝癌动物模型,利用CD31免疫组化染色评估CA4-NPs对肿瘤血管的影响;Ki67免疫组化染色评估CA4-NPs对肿瘤细胞增殖的影响;应用H&E染色观察CA4-NPs给药后肿瘤组织的形态学改变。肿瘤长径评估H22荷瘤小鼠肿瘤负荷。2.DC101对肝癌血管正常化的作用和肿瘤内CD8+T细胞数量的影响:用免疫荧光染色评估肝癌血管结构、肝癌血管灌注及肿瘤内缺氧;流式细胞术检测分析DC101对肝癌内T细胞数量的影响。3.CA4-NPs联合DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷及肿瘤内CD8+T细胞数量的影响:用Ki67免疫组化染色评估CA4-NPs联合DC101对肝癌细胞增殖的影响;应用H&E染色观察CA4-NPs联合DC101给药后肝癌组织内的坏死情况;免疫荧光实验评估CA4-NPs联合DC101对肝癌血管正常化的影响;流式细胞术检测CA4-NPs联合DC101治疗后肝癌组织内CD4+T细胞及CD8+T细胞数量变化。4.CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体治疗肝癌疗效评估:在H22肝癌皮下肿瘤模型中观察荷瘤小鼠的抑瘤情况、体重变化和生存时间;利用流式细胞术检测CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体对H22荷瘤小鼠肿瘤内CD8+T细胞数量的影响;ELISA检测H22荷瘤小鼠肿瘤内的细胞因子。结果:1.CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响:与PBS组相比,CA4-NPs治疗组肝癌组织切片中的CD31染色阳性的血管数量明显减少（P<0.0001）,同时肝癌细胞的增殖降低（P<0.01）,肝癌组织细胞坏死增多（P<0.001）。CA4-NPs有效的减小H22荷瘤小鼠肿瘤负荷（P<0.01）。2.DC101对肝癌组织内CD8+T细胞数量的影响:与PBS组相比,DC101治疗组肝癌血管周细胞包被增加（P<0.05）,肝癌血管灌注FITC标记的番茄凝集素（P<0.001）和Hechst 33342（P<0.01）增多,缺氧减少（P<0.05）;与PBS组相比,DC101使肝癌组织内CD4+T细胞（P<0.01）及CD8+T细胞（P<0.001）数量增加。3.CA4-NPs联合DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷及肿瘤内CD8+T细胞数量的影响:与PBS组相比,CA4-NPs联合DC101抑制肝癌细胞的增殖（P<0.05）、引起肝癌的坏死增多（P<0.01）,同时CA4-NPs联合DC101增加肝癌血管周细胞包被（P<0.01）、增加肝癌血管FITC标记的番茄凝集素（P<0.01）和Hechst33342（P<0.01）的灌注,减少肝癌组织内缺氧（P<0.05）。与PBS组相比,CA4-NPs联合DC101增加了肝癌组织内CD4+T细胞（P<0.05）和CD8+T细胞（P<0.001）数量。4.CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体治疗肝癌疗效评估:CA4-NPs+DC101+anti-PD-1三药联合组在第10天肿瘤抑制率达到86.4%,明显高于CA4-NPs+DC101组（63.5%）及anti-PD-1组（16.8%）,CA4-NPs+DC101和抗PD-1抗体之间协同作用的Q值为1.24,表明CA4-NPs+DC101与anti-PD-1有明显的协同作用。三药联合组H22荷瘤小鼠的生存期（23天）明显延长,是anti-PD-1组（12天）的1.9倍。在治疗方案的第11天肿瘤组织Ki67免疫组化染色定量分析表明三药联合组阳性细胞数占比最少,肿瘤组织H&E染色定量分析揭示三药联合组坏死面积最大。治疗方案的第11天,三药联合组肝癌组织的CD8+T细胞数量较PBS组,CA4-NPs+DC101组及anti-PD-1组显着增加,同时ELISA结果表明三药联合治疗组肝癌组织内IFN-γ、TNF-α和IL-2明显增高。结论:1.CA4-NPs阻断肝癌血管,抑制肝癌细胞增殖,导致肝癌细胞坏死。CA4-NPs有效的减小H22荷瘤小鼠肿瘤负荷。2.DC101使肝癌血管结构和功能正常化,增加了肿瘤内的CD8+T细胞数量。3.CA4-NPs+DC101减小H22荷瘤小鼠肿瘤负荷,增加了肝癌组织内CD8+T细胞数量。4.CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体增加肝癌内CD8+T细胞数量。CA4-NPs+DC101和抗PD-1抗体三药联合具有较强的协同作用,明显抑制肿瘤生长,延长了H22荷瘤小鼠的生存期。
张俊峰[5]（2021）在《双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价》文中提出背景和目的新兴诊疗方法在肿瘤学领域取得了令人瞩目的突破性进展,但胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）患者的预后仍然不容乐观,其中位生存时间约为14.5～16.6个月。采用抗血管生成药物如单克隆人源化血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）抗体贝伐单抗（Bevacizumab,BEV）促进肿瘤血管正常化（Tumor vascular normalization,TVN）是被给予厚望的抗肿瘤治疗策略。抗血管生成治疗（Anti-angiogenic therapy,AAT）诱导的TVN效应能够重塑肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）,为联合其他抗肿瘤治疗提高治疗增效提供了一个机会时间窗。然而,血管正常化效应短暂,需要探索新的治疗策略增强延长AAT诱导的TVN效应,以期能够改善现有TVN诱导策略,持续提高对抗肿瘤治疗的协同增效作用。无创监测肿瘤治疗响应从而准确识别TVN效应有利于在正常化时间窗内正确指导抗肿瘤治疗实施和对治疗增效作用的评价。动态对比增强磁共振成像（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI）定量参数Ktrans能够定量评价血管功能特征,已被北美放射学会定量影像生物标志物联盟推荐作为评价AAT疗效的终点指标。体素内不相干运动磁共振成像（Intravoxel incoherent motion-MRI,IVIM-MRI）由于可同时定量评价组织微循环和组织间水分子弥散特征,且不依赖外源性钆对比剂（Gd-based contrast agent,GBCA）成像近年来受到了越来越多的关注。作为不同定量MRI技术,联合DCE-MRI与IVIM-MRI各自的成像优势有助于提供更丰富的血管功能信息。探究DCE-MRI和IVIM-MRI对肿瘤治疗响应监测和TVN评价的应用价值具有重要临床意义,有助于促进TVN策略的临床转化和应用。在本研究中,我们建立原位人源GBM移植瘤（Patient-derived xenograft,PDX）小鼠模型,探究靶向抑制VEGF和糖酵解激活因子PFKFB3的联合疗法是否能够协同增强TVN效应,并以DCE-MRI和IVIM-MRI监测肿瘤治疗响应的动态变化,分析MRI定量参数与TVN指标的相关性。材料与方法1、本研究首先采用GEO数据集GSE39221分析BEV治疗前后U87-MG GBM组织PFKFB3表达水平,随后建立224例原位GBM PDX小鼠模型,将其中172例PDX模型随机分为BEV单一治疗组、3PO（PFKFB3抑制剂）单一治疗组、BEV+3PO联合治疗组和安慰剂（生理盐水）对照组。采用7.0T临床前磁共振成像仪、免疫印迹和组织学染色对PDX模型进行肿瘤大小、PFKFB3表达水平、细胞增殖与凋亡和生存期评价,分析不同治疗干预方案对GBM的抗肿瘤作用。在治疗前基线、治疗后2天、5天、8天、14天、25天对PDX模型进行组织病理学和1H-磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）分析,评价肿瘤血管形态学特征、肿瘤缺氧程度、乳酸脱氢酶-A（Lactate dehydrogenase-A,LDHA）表达水平和肿瘤代谢物浓度。采用盐酸多柔比星（Doxorubicin hydrochloride,DOX）作为化疗药物对52例PDX模型进行不同治疗干预（DOX、DOX+3PO、DOX+BEV、DOX+BEV+3PO）,评价DOX在瘤内的富集程度和抗肿瘤作用。采用血管生成相关因子蛋白芯片、免疫印迹和生物信息学分析评价治疗相关的分子表达特征。2、采用7.0T临床前磁共振成像仪在治疗前基线、治疗后2天、5天、8天、14天、25天对已建立的172例PDX模型进行DCE-MRI和IVIM-MRI扫描,采用肿瘤区域分割和直方图方法分析肿瘤治疗响应的动态变化,并以影像-组织学指标相关性分析探讨MRI定量参数评价TVN的价值。结果1、GEO数据集分析结果显示U87-MG GBM组织PFKFB3水平在BEV单一治疗后显着增高。此结果在GBM PDX模型中得到一致验证。蛋白免疫印迹结果进一步显示PFKFB3靶向抑制剂3PO能够有效抑制BEV单一治疗诱导的PFKFB3表达增高,并显着增强BEV的抗肿瘤作用。BEV+3PO联合治疗较BEV单一治疗显着延长了荷瘤鼠生存期（68.5天vs.81天,P（27）0.05）,延缓了肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖。组织学染色分析表明BEV与3PO的协同抗肿瘤作用得益于持续的TVN增效作用。TVN指标周细胞覆盖指数（Pericyte coverage index,PCI）和基膜标志物collagen IV表达在双靶向联合治疗后2天显着增加,此增高现象持续至治疗后第25天,显着长于BEV单一治疗诱导的TVN效应（治疗后2～14天,P（27）0.05）。双靶向治疗诱导的TVN协同增效作用持续提高了对缺氧、酸性TME的重塑作用,肿瘤缺氧标志物哌莫硝唑和LDHA表达水平显着降低（P（27）0.05）。1H-MRS进一步发现肿瘤代谢物胆碱峰、脂质峰和乳酸峰明显降低（P（27）0.05）。此外,BEV+3PO治疗诱导的TVN协同增效作用显着改善了DOX的药物递送效率和疗效（P（27）0.05）,BEV+3PO治疗组中肿瘤区域DOX的富集程度较BEV单一治疗组更加明显,肿瘤生长抑制作用和荷瘤鼠生存期显着延长（P（27）0.05）。分子机制上,双靶向治疗下调了多种促血管生成因子的表达水平。其中,作为调控TVN过程的关键因子,肿瘤细胞和内皮细胞中的Tie-1表达水平在BEV+3PO处理后显着降低。2、DCE-和IVIM-MRI定量参数显示BEV+3PO诱导的肿瘤治疗响应异质性显着降低,肿瘤区域分割和直方图分析结果表明肿瘤中心区和外周区MRI参数变化均较BEV单一治疗组更加显着（P（27）0.05）。MRI定量参数与TVN指标相关性结果表明,DCE-MRI参数Ktrans、IVIM-MRI参数f和D*与肿瘤微血管密度和TVN指标相关关系均显着（P（27）0.0001）,Ktrans与微血管密度相关程度最高（r（28）0.7202,P（27）0.0001）。D*与PCI、collagen IV表达和肿瘤缺氧相关系数r分别为0.6365,0.6628,-0.5446,高于Ktrans（r分别为-0.5214,-0.5781,0.4656）。D*与Ktrans相关程度较弱（r（28）-0.4499,P（27）0.0001）。结论1、原位GBM PDX模型中,双靶向VEGF和PFKFB3治疗策略能够协同增强对GBM的抗肿瘤作用和TVN效应,进而持续改善缺氧、酸性TME,可为提高化疗增效提供一个持续的机会时间窗。此策略有利于克服目前TVN效应短暂的局限性,或可作为一个有希望的TVN诱导策略。2、IVIM-MRI参数D*具有很大潜力作为非外源性GBCA依赖的影像标志物有效补充DCE-MRI参数Ktrans评价肿瘤治疗响应TVN效应,有助于促进TVN治疗策略的临床转化及应用,对TVN时间窗内实施治疗决策提供了有价值参考指标。
王琦美慧[6]（2020）在《贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究》文中进行了进一步梳理甲状腺未分化癌（ATC）是一种恶性程度极高的肿瘤,目前缺乏满意的治疗方案以及诊断策略。随着纳米技术的发展,多功能纳米探针在肿瘤的诊疗一体化领域中得到提升,而纳米颗粒在肿瘤区域的有效积累是目前纳米技术用于肿瘤治疗研究的难点和重点。为突破传统的单靶点的疗效低、积累少、复发频繁的局限性,我们成功地合成了一个具有诊疗功能的贯序型靶向纳米平台（IR825@Bev-PLGA-PFP NPs）,该平台特异性地靶向肿瘤细胞表面后,进一步靶向聚集入肿瘤细胞线粒体中,实现了纳米粒在肿瘤区域的有效积累。一方面在外部红外激光（波长为808 nm）的辐照下,彻底根除了肿瘤,无组织残留和副作用;另一方面,更完整全面的获取ATC的多模态分子影像诊断信息,达到早期诊断与实时监测病程的目的。目的:制备Bev修饰的载IR825及PFP的多功能贯序型靶向纳米粒IR825@B-PPNs,检测其表征及基本性能并评估,研究其体内外的多模态显像能力,寻靶能力以及联合治疗的效果。方法:用羧基修饰的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA-COOH）为载体,利用双乳化法将IR825装载在纳米粒壳上,将全氟戊烷包载入纳米粒中,同时利用碳二亚胺法将贝伐单抗（Bev）修饰于载体表面,成功制备该纳米粒。对其表征如粒径、电位、形态、均一性进行检测,对其基本性能,如紫外吸收性能、光热性能、稳定性、贝伐单抗链接效率、光致相变性能、包封率与载药量的检测等进行评估。研究该纳米粒在体外与体内的靶向能力,体外检测纳米粒在细胞内的聚集和定位;体内通过检测纳米粒在体内及肿瘤部位的分布情况,来研究肿瘤诊疗的最佳时间。研究该纳米粒在体外与体内的多模态成像情况,分别进行超声显像（包括B型超声模式及超声造影模式）、光声显像以及荧光显像。研究体外与体内的治疗效果,体外通过CCK-8法检测不同类型的纳米粒在不同浓度的条件下对C643细胞以及正常细胞系LO2的活性影响,不同纳米粒在激光干预下对细胞的治疗效果;通过流式细胞仪检测联合治疗的细胞凋亡影响;对治疗后的活死细胞染色直观的观察不同强度的激光对治疗的效果影响;通过western blotting实验来监测对细胞因子VEGF的下游通路的影响来检测抗血管治疗作用。体内方面,检测纳米粒的体内生物安全性;肿瘤和瘤鼠状态监测,计算抑瘤率,病理学分析,免疫组化分析等。结果:成功制备多功能贯序型靶向纳米平台IR825@B-PPNs,该纳米粒呈球形,有典型的核壳结构,大小均一,呈负电位,稳定性好,表面的成功修饰的贝伐单抗,使纳米粒可特异性靶向C643细胞表面的VEGF并进一步聚集于线粒体中。体内可见注射IR825@B-PPNs后3 h肿瘤区域的纳米粒聚集程度达到峰值说明了体内靶向效果较好。带有线粒体靶向的IR825作为极佳的光热剂（photothermal agent,PTA）,使得纳米粒在体内体外的光声显像及荧光显像效果优异,而激光诱导的光热效应促使包载的PFP发生光致相变,从而使纳米液滴相变为微泡,实现超声显像。基于优异的靶向性实现了肿瘤部位有足够的纳米粒积累,贝伐单抗和IR825在纳米系统中联合使用,促使PTT联合抗血管生成的增效治疗显着提高了治疗效率,彻底根除肿瘤,并无复发。结论:在本研究中,我们针对ATC,成功制备了一种多功能贯序靶向纳米探针诊疗平台（IR825@Bev-PFP-PLGA NPs）,该平台具有良好的生物安全性,贯序型靶向效果获得了在肿瘤部位纳米粒有效积累,实现了抗血管生成与光热治疗的协同治疗以及多模态分子成像的诊疗一体化,最终达到理想的治疗效果。为ATC的诊疗思路提供了一种新的方向。
林宇[7]（2020）在《安罗替尼联合高氧改善肿瘤乏氧微环境对提高非小细胞肺癌放疗敏感性的研究》文中进行了进一步梳理研究目的:本研究拟采用安罗替尼抑制肿瘤血管新生,改善非小细胞肺癌的乏氧微环境,再结合Carbogen气体给予高浓度氧气吸入,再联合同时结合现代放疗技术,研究其对非小细胞肺癌放射治疗敏感性的影响。研究方法:通过安罗替尼联合Carbogen作用于裸鼠成瘤模型后,利用小动物PET-CT的乏氧探针进行检测其肿瘤区域氧合状态的变化,并联合放射治疗作用于裸鼠成瘤模型,然后利用免疫组化方法检测乏氧因子和凋亡因子的表达水平,并在细胞水平通过低氧和常氧联合安罗替尼和放射治疗作用后检测肺癌细胞株A549的增殖和凋亡水平的变化;在临床试验中,安罗替尼和Carbogen共同作用联合放射治疗非小细胞肺癌患者进行评价疗效,最终明确在非小细胞肺癌中安罗替尼联合Carbogen是否能够增加非小细胞肺癌细胞的凋亡进而提高放疗敏感性。研究结论:安罗替尼结合Carbogen可以改善肿瘤微环境,并通过作用于肿瘤细胞引起HIF-1表达下降,并导致凋亡因子Bcl-2表达下降和Caspase3表达升高,抑制肿瘤细胞增殖能力,提升放疗敏感性;三者联合可以提高非小细胞肺癌的放疗敏感性,治疗相关的不良反应临床上患者可以耐受,可以安全用于临床,值得进一步推广和研究。第一部分安罗替尼结合Carbogen吸入对非小细胞肺癌裸鼠放射治疗敏感性的作用及其机制的研究研究目的本研究拟探讨安罗替尼联合Carbogen对肿瘤微环境的影响,及其联合放射治疗在非小细胞肺癌裸鼠成瘤模型中的协同作用。研究方法利用A549细胞株构建非小细胞肺癌裸鼠成瘤模型,联合安罗替尼和Carbogen作用后,通过微型PET检测裸鼠模型肿瘤组织的乏氧改善情况,并对肿瘤组织中乏氧区域进行免疫荧光和放射自显影检测,明确乏氧标记物哌莫硝唑和GULT-1的表达变化,同时在裸鼠成瘤模型安罗替尼和Carbogen联合放疗作用后,制备肺癌病理标本,采用免疫组化检测标本中HIF-1a、Ki-67、凋亡因子Caspase3和Bcl-2的表达水平。研究结果1.本研究成功构建非小细胞肺癌裸鼠成瘤模型,经18F-FDG微型PET检查,安罗替尼联合Carbogen作用组中裸鼠肺癌组织中对于18F-FDG的摄取显着低于空气吸入组（P=0.02）,单纯Carbogen吸入组中裸鼠肺癌组织对18F-FDG的摄取也显着低于空气吸入组（P=0.03）,而在裸鼠正常组织中,实验组和对照组对于18F-FDG的摄取几乎没有影响;2.免疫荧光检测显示单纯空气吸入后,裸鼠肺癌肿瘤组织区域内乏氧探针哌莫硝唑和GULT-1表达升高,组织乏氧区域显示清晰,而在实验组安罗替尼联合Carbogen吸入组和单纯Carbogen吸入组中,乏氧区域内则出现哌莫硝唑表达下降和GLUT-1表达升高,说明之前的乏氧区域在联合作用和单纯Carbogen作用后,均已经处于氧合状态;3.在放射自显影研究中,安罗替尼联合Carbogen吸入后,裸鼠成瘤模型肿瘤组织中检测18F-FDG的摄取,其摄取量（4.19±1.32%）显着低于空气吸入组的摄取量（9.67±4.35,n=5 mice,P<0.01）。并且,在安罗替尼联合Carbogen组中,肿瘤组织GLUT-1表达高的区域中哌莫硝唑表达降低;4.免疫组化检测结果则显示,在安罗替尼联合Carbogen协同放射治疗组中HIF-1a、Ki-67和Bcl-2的表达水平比单纯放疗组的表达水平显着升高,而凋亡因子Caspase3的表达水平则明显下降。研究结论1.非小细胞肺癌裸鼠成瘤模型中,安罗替尼联合Carbogen作用后能够提升肿瘤乏氧区域氧合状态,可以改善乏氧微环境。2.非小细胞肺癌裸鼠成瘤模型中,安罗替尼联合Carbogen并给与放射治疗后,肿瘤组织中HIF-1α的表达下降,Ki-67表达下降,凋亡因子Bcl-2表达下降和Caspase3表达升高,肿瘤的增殖水平明显减低,放射敏感性得到提升。第二部分安罗替尼结合高氧联合放射治疗对A549肺癌细胞的作用及其机制的研究研究目的本研究为了明确安罗替尼改善乏氧微环境后,不同氧浓度条件培养下的A549细胞株射线敏感性改变的机制。研究方法在A549细胞株低氧培养联合放疗和常氧培养联合放疗,并同时加入安罗替尼作用后,通过MTS和划痕方法检测细胞的增殖水平,并利用流式细胞术检测细胞的凋亡水平,western blot检测细胞中HIF-1a、Ki-67、凋亡因子Caspase3和Bcl-2的表达水平。研究结果1.MTS检测结果显示,在常氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组的细胞增殖水平最低,而在单纯低氧组的细胞增殖水平最高（P=0.01）;2.在划痕实验中,结果发现与常氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组相比较,对照组低氧24h的细胞划痕生长速度最快,而常氧24h+放疗4Gy细胞划痕生长速度也快于常氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组;3.流式细胞术检测分析,结果显示与低氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组细胞的凋亡水平相比较,常氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组的晚期凋亡率显着增高（P<0.05）;4.Western blot检测结果显示,在常氧24h+放疗4Gy+安罗替尼组中Caspase3表达降升高,HIF-1a、Ki-67和Bcl-2的表达水平均下降。研究结论安罗替尼和高氧联合使A549细胞放射治疗敏感性提高机制之一,可能是二者相互作用改善肿瘤微环境后,使非小细胞肺癌A549细胞的HIF-1表达下降,并导致凋亡因子Bcl-2表达下降和Caspase3表达升高,导致增殖能力下降。第三部分安罗替尼结合Carbogen联合放射治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察研究目的本临床研究,拟观察安罗替尼结合Carbogen联合三维适形放疗是否能够提高非小细胞肺癌患者局控率和近期疗效。研究方法50例病理确诊的Ⅲ期非小细胞肺癌老年患者,随机分为实验组（安罗替尼结合Carbogen联合放疗）和对照组（Carbogen联合放疗）。两组患者均接收处方剂量:60-66Gy/30-33次,相同标准的三维适形放疗,并且自放射治疗计划开始实施起,每次放射治疗前5min开始给予Carbogen气体吸入,至放射治疗结束停止,吸入时间为15±6min,设置气体流量10L/mi。安罗替尼用法:实验组患者按照推荐剂量12mg/次,每日1次,早餐前口服,连续服药2周,停药1周。研究结果所有入组患者全部完成预定治疗及随访。在治疗结束3个月、和6个月时,实验组和对照组之间的CR分别是52%和24%,60%和32%（p<0.05）,总有效率分别为84%和48%,84%和56%（p<0.05）。本研究得出Carbogen联合放疗PR增敏比为1.35,CR增敏比1.2。实验组在30-40Gy之间,两组的消退率相差不大,但50-60Gy时,二者的消退具有统计学意义,说明实验组的局控率更好。不良反应的观察,结果未见明显的肝、肾和神经毒性反应,心脏毒性未观察到Ⅲ级及以上反应,临床未观察到Ⅳ级不良放疗反应。血压升高在实验组高于对照组,但经加强降压治疗,继续完成放疗;手足综合征在对照组未出现。胃肠道反应两组相似。研究结论1.安罗替尼和Carbogen联合放射治疗非小细胞肺癌能够提高局控率、PR率和CR率,提示二者联合应用能够提高非小细胞肺癌的放射治疗敏感性。2.安罗替尼结合Carbogen联合放射治疗临床应用于老年非小细胞肺癌患者时,安罗替尼自身副作用高血压及手足综合征经过积极处理可以耐受,但治疗过程中需要密切关注。
夏波[8]（2020）在《盐酸安罗替尼在晚期肺癌的疗效、不良反应及预后影响因素分析》文中研究说明目的:评估小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼单药或联合治疗晚期肺癌的疗效、不良反应及预后影响因素,探讨安罗替尼治疗的可能获益人群。方法:本研究纳入2018年7月至2020年3月于我院收治的至少经过二线治疗方案的晚期肺癌的患者共31名,每日早餐前30分钟给予盐酸安罗替尼（商品名:福可维）12mg剂量顿服,连续给药14天后停药7天,21天为一个治疗周期,直至病情进展或不能耐受的不良反应为止。每两个治疗周期结束后复查影像学（CT/MRI）并评估疗效;治疗期间观察并记录药物不良反应的情况。结果:共有31名患者可接受疗效评价,其中CR 0例（0%）、PR 2例（6.5%）、SD20例（64.5%）、PD 9例（29.0%）,ORR为6.5%,DCR为72.0%。患者中位PFS为4.3个月,其中非小细胞肺癌患者中位PFS为4.5个月,小细胞肺癌患者中位PFS为2.9个月。其中总体不良反应发生率为80.6%,II级不良反应率为32.3%,III级不良反应率为9.7%,无IV级及以上不良反应,常见不良反应有高血压（50%）、乏力（45.2%）、甘油三酯升高（38.8%）、胆固醇升高（35.5%）、蛋白尿（32.3%）、胃肠道不良反应（19.4%）、手足皮肤综合征（16.1%）、甲状腺功能减退（12.9%）、心律失常（9.7%）、咯血（6.5%）、肝功能异常（6.5%）。结论:安罗替尼能够延长晚期肺癌患者的PFS,ECOG PS评分0-1分晚期肺癌患者接受安罗替尼治疗生存获益优于PS评分2分患者,安罗替尼联合治疗生存获益超过单药治疗,联合化疗可使PFS显着延长,该药的不良反应大部分在I-II级,安全耐受性良好。
沈绮雯[9]（2020）在《真实世界中阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的回顾性临床研究》文中研究说明背景胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤,东亚地区位居全球发病首位。在中国,晚期胃癌患者的初诊比例较高,大多数患者确诊时即是晚期。因此,胃癌治疗的攻克任务更为艰巨。虽然目前针对胃癌的治疗已经取得了很多进步,国际公认的标准一线治疗方案能够一定程度地延长晚期患者的生存,但是这些患者仍然难以避免出现肿瘤进展。目前,晚期胃癌一线治疗失败后尚缺乏有效的疾病控制手段,进展期的晚期胃癌患者仍然很难获得相对准确的医疗帮助。抗血管生成治疗是肿瘤治疗的重要手段。目前已经开发出许多抗血管生成靶向药物,对胃癌在内的多种恶性肿瘤有临床疗效。这些药物极有可能为晚期胃癌的治疗带来突破。阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。2014年获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于晚期胃癌与胃食管交界腺癌的治疗。药物临床实验表明,阿帕替尼能够为晚期胃癌患者带来临床获益。阿帕替尼已成为晚期胃癌治疗药物的重要选择之一。目的评价阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的临床疗效和安全性,寻找与预后相关的临床特征因素。方法本研究回顾了2014年12月至2019年6月在南京鼓楼医院肿瘤中心收治确诊为胃癌或胃食管交界腺癌的患者的临床资料,纳入采用阿帕替尼治疗晚期肿瘤的患者共153例。查阅病历与电话通讯收集患者资料,对纳入患者进行随访观察、统计分析。患者使用的药物剂量与方案,均服从真实世界中的病情需要。对不良反应按照美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events versions 5.0,CTC-AE5.0）进行评级。疗效观察指标为客观缓解率（objective response rate,ORR）、疾病控制率（disease control rate,DCR）、无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）。结果1.153例纳入患者的ORR为6.9%,DCR为44.8%,中位PFS为3.1个月（95%CI（confidence interval）,2.863-3.337）,中位OS为6.0个月（95%CI,4.392-7.608）。2.治疗过程中,常见的不良反应事件（发生率≥10%）包括骨髓抑制、肝功能异常、出血、乏力、纳差、腹泻、消瘦、高血压。总共有60例（47.6%）患者发生了3级或3级以上不良反应;37例（24.2%）患者因为严重不良反应的发生而彻底中止治疗,其中28例（18.3%）患者用药不足2月。3.统计学分析显示,阿帕替尼治疗的DCR与转移灶数目≤2个（p=0.008）、存在肝转移（p=0.007）、用药前确诊患癌时间>1年（p=0.032）、联合全身治疗（p=0.036）有显着相关性。PFS与用药前确诊患癌时间>1年（p=0.016）、肿瘤病理见低粘附性腺癌成分（p=0.001）、用药4周内耐受良好不发生3级及以上不良反应（p=0.009）有显着相关性。OS与转移灶数目≤2个（p=0.007）、骨髓抑制程度在2度及2度以下（p=0.014）有显着相关性。结论阿帕替尼能够提高晚期胃癌患者的临床疗效、延长生存时间,且不良反应可控,患者耐受性良好。转移灶数目≤2个、用药前确诊患癌时间>1年、存在肝转移与联合全身治疗的患者容易获得近期疾病控制;转移灶数目≤2个、用药前确诊患癌时间>1年、肿瘤病理见低粘附性腺癌成分、用药4周内耐受良好、骨髓抑制程度≤2级的患者远期生存预后更好。这些与疗效预后相关的临床特征信息能够帮助医生与患者更有效地进行临床药物选择与医疗决策。
刘绍川[10]（2020）在《安罗替尼对肿瘤血管内皮细胞介导的肿瘤免疫逃逸的影响及其机制研究》文中进行了进一步梳理目的:通过观察抗血管生成药物安罗替尼（Anlotnib）对血管内皮细胞（Vasscular endothelial cells,VECs）介导的肿瘤免疫逃逸的影响,揭示血管内皮细胞表达的程序性死亡受体1（Program death receptor 1,PD-L1）蛋白在抗血管生成治疗中的作用和影响。初步探讨安罗替尼对于血管内皮细胞表面PD-L1蛋白表达的影响、及其对肿瘤内免疫细胞分布的影响。方法:收集在天津医科大学肿瘤医院手术后具有完整随访资料的肺腺癌,肠癌和肾癌患者的石蜡切片。使用免疫组化染色（CD34和PD-L1蛋白）来分别标记血管内皮细胞和PD-L1蛋白,研究其在肿瘤组织中的表达量与临床病理特征和预后的相关性,同时使用免疫组化技术检测肿瘤组织中VEGFA和HIF-1α的表达情况和与VECs-PD-L1的相关性。利用Western blot检测（VEGF、缺氧和肿瘤相关培养基）对于人脐静脉内皮细胞（human umbilical endothelial cells,HUVEC）上PD-L1蛋白的影响。Western blot检测多种细胞系（HUVECs,b End.3和MEMRC）中AKT和ERK通路的变化,同时加入Ly294002（AKT通路的抑制剂）和SC-79（AKT通路的活化剂）,观察AKT通路对于PD-L1蛋白变化的影响。B16和MC38异种移植瘤小鼠在经过Anlotinib,Bevacizumab或两者治疗后,进行免疫荧光（IF）染色和流式细胞术,以观察CD8+T细胞和Fox P3+T细胞在肿瘤组织中的浸润情况。并进行T细胞耗竭实验和瘤内注射过表达PD-L1蛋白的b.End3细胞系实验用于观察VEC-PD-L1对于抗血管生成治疗的影响及肿瘤微环境的影响。结果:免疫组化结果显示肺腺癌,肠癌和肾癌组织中血管内皮细胞上的PD-L1蛋白高表达,并且肺腺癌患者的预后与VECs上PD-L1蛋白的表达有着密切的联系。另外在VECs高表达PD-L1蛋白组中,肿瘤内CD8+T细胞浸润数目受到抑制而Fox P3+T细胞浸润数目增多。体外实验显示,在缺氧,VEGF和肿瘤相关培养基刺激下,血管内皮细胞表面PD-L1蛋白表达显着增高,而使用Anlotinib可以显着抑制HUVECs,b End.3和MEMRC细胞表面PD-L1蛋白的表达。Western blot检测发现,Anlotinib可以抑制AKT和ERK通路的磷酸化,但仅使用AKT的抑制剂（Ly294002）时发现PD-L1蛋白的表达受到抑制。在小鼠B16和MC38移植瘤模型中,Anlotnib组较同型对照组相比,显着抑制了肿瘤的组织的增长,改善了CD8/Fox P3比例。同时通过流式和免疫荧光检测发现,Anlotnib显着抑制了血管内皮细胞表面PD-L1蛋白的表达。结论:血管内皮细胞上PD-L1蛋白高表达将抑制肿瘤组织内CD8+T细胞的浸润,并促进Fox P3+T细胞聚集到肿瘤组织中,从而成为“免疫抑制性屏障”。Anlotinib可通过下调血管内皮细胞上PD-L1蛋白的表达来改善肿瘤免疫微环境,从而抑制肿瘤的生长。
二、抗血管生成在肿瘤治疗中的意义（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗血管生成在肿瘤治疗中的意义（论文提纲范文）
（1）抗血管生成治疗影响肿瘤免疫治疗的研究进展（论文提纲范文）
| 1 免疫治疗的影响因素 |
| 1.1 肿瘤突变负荷 |
| 1.2 DNA错配修复系统 |
| 1.3 肿瘤浸润淋巴细胞 |
| 1.4 调节性T细胞(Tregs) |
| 1.5 肿瘤微环境 |
| 2 抗血管生成治疗与免疫治疗 |
| 2.1 抗血管生成治疗 |
| 2.2 抗血管生成治疗的免疫刺激作用 |
| 2.3 免疫治疗对肿瘤血管的影响 |
| 3 抗血管生成治疗和免疫治疗的临床联合应用 |
| 4 展 望 |
（2）菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肿瘤新生血管形成机制与治疗的相关研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（3）基于双膦酸盐的递药策略及抗肿瘤治疗的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 肿瘤微环境 |
| 1.3 肿瘤转移 |
| 1.4 肿瘤的治疗策略 |
| 1.4.1 被动靶向 |
| 1.4.2 主动靶向 |
| 1.4.3 免疫治疗 |
| 1.5 骨肉瘤 |
| 1.6 双膦酸盐药物 |
| 1.6.1 双膦酸盐类药物分析方法 |
| 1.6.2 双膦酸盐的生物利用度 |
| 1.6.3 双膦酸盐的生物学作用 |
| 1.6.3.1 骨质疏松症 |
| 1.6.3.2 肿瘤骨转移以及并发的高钙血症 |
| 1.6.3.3 双膦酸盐官能团化的应用 |
| 1.6.4 双膦酸盐的作用机理 |
| 1.7 论文的研究内容和创新点 |
| 1.7.1 主要研究内容 |
| 1.7.2 论文创新点 |
| 第二章 双膦酸盐的改进定量方法 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与耗材 |
| 2.2.2 仪器 |
| 2.2.3 BPs含量测定反应的探究 |
| 2.2.4 溶液配制 |
| 2.2.5 改进定磷试剂与磷酸盐的显色反应 |
| 2.2.6 改进定磷试剂与阿仑膦酸钠的显色反应 |
| 2.2.6.1 反应时间对显色反应的影响 |
| 2.2.6.2 反应温度对显色反应的影响 |
| 2.2.6.3 醇含量对显色反应的影响 |
| 2.2.6.4 不同醇对显色反应的影响 |
| 2.2.6.5 改进定磷试剂与利塞膦酸钠的显色反应 |
| 2.3 BPs含量测定反应 |
| 2.3.1 BPs含量测定反应探究结果 |
| 2.3.2 改进定磷试剂与阿仑膦酸钠的显色反应 |
| 2.3.3 反应时间对显色反应的影响 |
| 2.3.4 反应温度对显色反应的影响 |
| 2.3.5 醇含量对显色反应的影响 |
| 2.3.6 不同醇对显色反应的影响 |
| 2.3.7 改进定磷试剂与利塞膦酸钠的显色反应 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 羟基磷灰石的制备及其负载利塞膦酸钠在抗肿瘤中的应用 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与耗材 |
| 3.2.1.1 试剂与耗材 |
| 3.2.1.2 仪器 |
| 3.2.1.3 实验细胞 |
| 3.2.2 壳寡糖为模版合成的载药HAP及其抗肿瘤研究 |
| 3.2.2.1 模版法制备HAP的合成方法 |
| 3.2.2.2 模版法制备的HAP的表征 |
| 3.2.2.3 模版法制备的HAP的生物相容性研究 |
| 3.2.2.4 模版法制备的HAP的载药性能测定 |
| 3.2.2.5 载药HAP的抗血管生成实验 |
| 3.2.2.6 载药HAP的细胞划痕实验 |
| 3.2.3 花状Si掺杂HAP的合成及其抗肿瘤研究 |
| 3.2.3.1 花状Si掺杂HAP的合成 |
| 3.2.3.2 花状Si掺杂HAP的表征 |
| 3.2.3.3 花状Si掺杂HAP的载药性能测定 |
| 3.2.3.4 载药Si掺杂HAP的抗血管生成实验 |
| 3.2.3.5 载药Si掺杂HAP的细胞划痕实验 |
| 3.3 结果分析 |
| 3.3.1 壳寡糖为模版合成的载药HAP及其抗肿瘤研究结果 |
| 3.3.1.1 模版合成的HAP的表征 |
| 3.3.1.2 载药HAP的抗血管生成结果 |
| 3.3.1.3 载药HAP的细胞划痕结果 |
| 3.3.2 花状Si掺杂HAP的载药性能及抗肿瘤结果 |
| 3.3.2.1 花状Si掺杂HAP的表征 |
| 3.3.2.2 载药花状Si掺杂HAP的抗血管生成结果 |
| 3.3.2.3 载药花状Si掺杂HAP的细胞划痕结果 |
| 3.3.3 两种羟基磷灰石的对比 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 骨靶向阿仑膦酸钠-肝素偶联物递药系统 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 材料与仪器 |
| 4.2.1.1 试剂与耗材 |
| 4.2.1.2 主要仪器 |
| 4.2.1.3 实验细胞 |
| 4.2.1.4 实验动物 |
| 4.2.2 实验步骤 |
| 4.2.2.1 缩合剂的合成 |
| 4.2.2.2 AH的合成及表征 |
| 4.2.2.3 AH的体外实验 |
| 4.2.2.4 AH耦合物的体内实验 |
| 4.2.2.5 AH耦合物与HAP相互作用的分子动力学模拟 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 AH偶联物的表征 |
| 4.3.1.1 红外谱图 |
| 4.3.1.2 核磁谱图 |
| 4.3.2 AH偶联物体外实验结果 |
| 4.3.2.1 细胞毒性实验 |
| 4.3.2.2 体外破骨细胞实验 |
| 4.3.3 AH偶联物体内结果 |
| 4.3.3.1 凝血实验 |
| 4.3.3.2 AH对骨溶解的抑制作用 |
| 4.3.3.3 AH对人乳腺癌转移的抑制作用 |
| 4.3.4 AH耦合物与HAP相互作用的分子动力学模拟结果 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒的制备及其在抗肿瘤治疗中的应用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 材料与仪器 |
| 5.2.1.1 试剂与耗材 |
| 5.2.1.2 主要仪器 |
| 5.2.1.3 实验细胞 |
| 5.2.1.4 实验动物 |
| 5.2.2 实验步骤 |
| 5.2.2.1 利塞膦酸钠修饰的Fe_3O_4纳米粒的制备 |
| 5.2.2.2 RIS-FeNPs纳米粒含量的测定 |
| 5.2.2.3 RIS-FeNPs纳米粒的表征 |
| 5.2.2.4 RIS-FeNPs纳米粒的体外实验 |
| 5.2.2.5 RIS-FeNPs纳米粒的体内实验 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 RIS-FeNPs的表征 |
| 5.3.1.1 形貌分析 |
| 5.3.1.2 红外拉曼光谱分析 |
| 5.3.1.3 XRD晶型分析 |
| 5.3.1.4 RIS-FeNPs的饱和磁化强度 |
| 5.3.1.5 RIS-FeNPs的磁热性能 |
| 5.3.1.6 RIS-FeNPs的稳定性测试 |
| 5.3.2 RIS-FeNPs的体外实验结果 |
| 5.3.2.1 细胞摄取 |
| 5.3.2.2 细胞摄取升温 |
| 5.3.2.3 细胞毒性结果 |
| 5.3.2.4 细胞划痕及Transwell迁移实验结果 |
| 5.3.2.5 血管生成抑制 |
| 5.3.3 RIS-FeNPs体内实验结果 |
| 5.3.3.1 RIS-FeNPs的磁靶向作用 |
| 5.3.3.2 RIS-FeNPs的体内磁热作用 |
| 5.3.3.3 RIS-FeNPs的体内药效学研究 |
| 5.3.3.4 肿瘤转移研究 |
| 5.3.3.5 体内免疫指标 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒制备的磁靶向脂质体用于治疗骨肉瘤的研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 材料与仪器 |
| 6.2.1.1 试剂与耗材 |
| 6.2.1.2 主要仪器 |
| 6.2.1.3 实验细胞 |
| 6.2.1.4 实验动物 |
| 6.2.2 实验步骤 |
| 6.2.2.1 阿霉素磁靶向脂质体的制备及表征 |
| 6.2.2.2 RFe/DOX Lipo的体外研究 |
| 6.2.2.3 RFe/DOX Lipo的体内研究 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 脂质体的表征 |
| 6.3.1.1 RFe/DOX Lipo的DLS粒径和透射电镜下形态学观察 |
| 6.3.1.2 RFe/DOX Lipo饱和磁化强度测试 |
| 6.3.1.3 RFe/DOX Lipo血清稳定性和药物释放 |
| 6.3.2 脂质体的体外实验 |
| 6.3.2.1 细胞毒性 |
| 6.3.2.2 细胞摄取 |
| 6.3.3 体内实验 |
| 6.3.3.1 磁性脂质体在动物体内分布 |
| 6.3.3.2 RFe/DOX Lipo体内药效学研究 |
| 6.3.3.3 Micro-CT对胫骨处的表征 |
| 6.3.3.4 Micro-CT对胫骨处的三维重建 |
| 6.3.3.5 磁性脂质体体内的抗肿瘤机理 |
| 6.3.3.6 磁性脂质体体内安全性评价 |
| 6.4 本章小结 |
| 第七章 利塞膦酸钠修饰的四氧化三铁纳米粒制备的磁靶向脂质体磁热疗法克服骨肉瘤的研究 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 实验部分 |
| 7.2.1 材料与试剂 |
| 7.2.1.1 试剂与耗材 |
| 7.2.1.2 主要仪器 |
| 7.2.1.3 实验细胞 |
| 7.2.1.4 实验动物 |
| 7.2.2 实验步骤 |
| 7.2.2.1 磁靶向脂质体的表征 |
| 7.2.2.2 RFe/DOX Lipo的体外实验 |
| 7.2.2.3 RFe/DOX Lipo的肿瘤磁热疗法的体内研究 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 RFe/DOX Lipo的表征 |
| 7.3.1.1 RFe/DOX Lipo的磁热性能 |
| 7.3.1.2 RFe/DOX Lipo的磁热释放作用 |
| 7.3.2 RFe/DOX Lipo磁热的体内结果 |
| 7.3.2.1 RFe/DOX Lipo体内磁热红外图 |
| 7.3.2.2 Micro-CT对胫骨处的表征 |
| 7.3.2.3 Micro-CT对胫骨的三维重建图像 |
| 7.3.2.4 RFe/DOX Lipo磁靶向磁热的药效学研究 |
| 7.3.2.5 RFe/DOX Lipo磁靶向磁热的机理研究 |
| 7.3.2.6 RFe/DOX Lipo安全性评价 |
| 7.4 本章小结 |
| 第八章 总结与展望 |
| 8.1 结论 |
| 8.2 展望 |
| 附录一 缩略语(Abbreviations) |
| 附录二 CT定量分析 |
| 附录三 CT定量分析 |
| 参考文献 |
| 攻读博士研究生期间发表及待发表的论文 |
| 致谢 |
（4）CA4纳米粒子联合DC101协同抗PD-1抗体增强肝癌治疗疗效及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 肝癌的流行病学和致病因素 |
| 1.1.1 肝癌的流行病学 |
| 1.1.2 肝癌的致病因素 |
| 1.2 肝癌的治疗 |
| 1.2.1 肝切除 |
| 1.2.2 肝移植 |
| 1.2.3 化疗治疗 |
| 1.2.4 放射治疗 |
| 1.2.5 消融治疗 |
| 1.2.6 靶向药物治疗 |
| 1.2.7 经肝动脉介入治疗 |
| 1.2.8 免疫治疗 |
| 1.3 抗肿瘤纳米药 |
| 1.3.1 纳米药的特点 |
| 1.3.2 纳米药的作用机制 |
| 1.3.3 纳米药的分类 |
| 1.3.4 血管阻断剂纳米药在肿瘤治疗方面的应用 |
| 1.4 肿瘤血管的正常化 |
| 1.4.1 血管的生成 |
| 1.4.2 VEGF/VEGFR2信号途径介导肿瘤血管生成 |
| 1.4.3 肿瘤血管正常化理论 |
| 1.5 本论文的设计思路 |
| 第2章 CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 细胞系 |
| 2.2.2 实验动物 |
| 2.2.3 CA4-NPs药物 |
| 2.2.4 主要实验试剂 |
| 2.2.5 主要实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 细胞的复苏、传代及冻存 |
| 2.3.2 动物模型的建立 |
| 2.3.3 肿瘤体积的测量与计算 |
| 2.3.4 肿瘤负荷的评估 |
| 2.3.5 免疫组织化学染色 |
| 2.3.6 苏木精-伊红染色 |
| 2.3.7 酶联免疫吸附试验 |
| 2.3.8 统计学分析方法 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 CA4-NPs对肝癌血管的作用 |
| 2.4.2 CA4-NPs对肝癌细胞增殖的影响 |
| 2.4.3 CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤组织形态的影响 |
| 2.4.4 CA4-NPs对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响 |
| 2.4.5 CA4-NPs治疗后肝癌组织内VEGF的表达 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 DC101对肝癌组织内CD8~+T细胞数量的影响 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 细胞系与实验动物 |
| 3.2.2 主要实验试剂 |
| 3.2.3 主要实验仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 细胞的复苏、传代 |
| 3.3.2 动物模型的建立 |
| 3.3.3 肿瘤体积的测量与计算 |
| 3.3.4 肿瘤负荷的评估 |
| 3.3.5 肿瘤血管周细胞包被的评估 |
| 3.3.6 FITC标记的番茄凝集素肿瘤血管灌注实验 |
| 3.3.7 Hoechst33342肿瘤血管灌注实验 |
| 3.3.8 缺氧评估实验 |
| 3.3.9 流式细胞术检测 |
| 3.3.10 IHC染色 |
| 3.3.11 统计学分析 |
| 3.4 实验结果与讨论 |
| 3.4.1 DC101对肝癌血管周细胞包被、肿瘤血管灌注及肿瘤缺氧的影响 |
| 3.4.2 DC101对H22 荷瘤小鼠肿瘤内CD8~+T细胞数量的影响 |
| 3.4.3 DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 CA4-NPs+DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷和肿瘤内CD8~+T细胞数量的影响 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 细胞系与实验动物 |
| 4.2.2 主要实验试剂 |
| 4.2.3 主要实验仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 细胞的复苏、传代 |
| 4.3.2 动物模型的建立 |
| 4.3.3 肿瘤体积的测量与计算 |
| 4.3.4 肿瘤负荷的评估 |
| 4.3.5 IHC染色 |
| 4.3.6 H&E染色 |
| 4.3.7 肝癌血管周细胞包被的评估 |
| 4.3.8 FITC标记的番茄凝集素肝癌血管灌注实验 |
| 4.3.9 Hoechst33342 血管灌注实验 |
| 4.3.10 缺氧评估实验 |
| 4.3.11 流式细胞术检测 |
| 4.3.12 统计学分析 |
| 4.4 实验结果与讨论 |
| 4.4.1 CA4-NPs+DC101对H22荷瘤小鼠肿瘤负荷的影响 |
| 4.4.2 CA4-NPs+DC101对肝癌组织内CD8~+T细胞数量的影响 |
| 4.4.3 CA4-NPs+DC101治疗后肝癌PD-L1的表达 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 CA4-NPs联合DC101协同抗PD-1抗体治疗肝癌疗效评估 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 细胞系与实验动物 |
| 5.2.2 主要实验试剂 |
| 5.2.3 主要实验仪器 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 细胞的复苏、传代 |
| 5.3.2 动物模型的建立 |
| 5.3.3 肿瘤体积的测量与计算 |
| 5.3.4 抑瘤实验 |
| 5.3.5 IHC染色 |
| 5.3.6 H&E染色 |
| 5.3.7 ALT、BUN及CREA水平检测 |
| 5.3.8 流式细胞术 |
| 5.3.9 ELISA |
| 5.3.10 统计学分析 |
| 5.4 实验结果与讨论 |
| 5.4.1 CA4-NPs+DC101+anti-PD-1对肝癌皮下移植瘤的肿瘤抑制结果 |
| 5.4.2 CA4-NPs+DC101 anti-PD-1对肝癌细胞增殖和肿瘤组织形态的影响 |
| 5.4.3 CA4-NPs+DC101+anti-PD-1对肝癌组织内CD8~+T细胞数量的影响 |
| 5.4.4 CA4-NPs+ DC101+ anti-PD-1三药联合系统毒性 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 结论 |
| 创新性 |
| 参考文献 |
| 作者简介及科研成果 |
| 致谢 |
（5）双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 材料与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 第三章 靶向抑制VEGF和 PFKFB3 协同增效胶质母细胞瘤血管正常化 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 胶质母细胞瘤治疗响应动态变化及肿瘤血管正常化MRI评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肿瘤血管正常化及影像学评价研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读博士学位期间成果 |
| 致谢 |
（6）贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写词表 |
| 第1章 综述 |
| 1.1 甲状腺癌 |
| 1.1.1 甲状腺癌的影像学诊断 |
| 1.1.2 甲状腺癌的临床治疗 |
| 1.1.3 甲状腺未分化癌的诊疗现状 |
| 1.2 光热治疗 |
| 1.2.1 光热材料的分类与特征 |
| 1.2.2 纳米材料在肿瘤光热治疗中的研究进展 |
| 1.3 肿瘤靶向策略 |
| 1.3.1 被动靶向 |
| 1.3.2 主动靶向 |
| 1.3.3 物理靶向 |
| 1.4 纳米材料在多模态显像中的研究进展 |
| 1.4.1 超声显像 |
| 1.4.2 光声显像 |
| 1.4.3 其他显像 |
| 1.5 本课题的研究背景 |
| 1.5.1 血管内皮因子与贝伐单抗 |
| 1.5.2 IR825 |
| 1.6 本课题的研究思路 |
| 1.7 问题与展望 |
| 第2章 贯序型靶向纳米粒的制备、表征及基本性能的评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 IR825@B-PPNs的制备与表征 |
| 2.3.2 IR825@PPNs与Bev的连接情况 |
| 2.3.3 IR825@B-PPNs光热性能的检测 |
| 2.3.4 IR825@B-PPNs相变过程的分析 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 贯序型靶向纳米粒的体外成像、细胞寻靶及细胞毒性实验 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 IR825@B-PPNs体外多模态成像效果分析 |
| 3.3.2 IR825@B-PPNs的体外C643细胞靶向性能的评估 |
| 3.3.3 IR825@B-PPNs协同治疗C643细胞效果分析 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 贯序型靶向纳米粒的体内多模态成像、体内寻靶及体内协同治疗作用的研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 IR825@B-PPNs体内多模态显像及靶向性能研究 |
| 4.3.2 IR825@B-PPNs体内安全性评价 |
| 4.3.3 IR825@B-PPNs体内协同治疗效果评估 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）安罗替尼联合高氧改善肿瘤乏氧微环境对提高非小细胞肺癌放疗敏感性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 序言 |
| 一、研究背景 |
| 二、本研究目的和意义 |
| 三、实验设计 |
| 参考文献 |
| 第一部分 安罗替尼和Carbogen联和放射治疗对非小细胞肺癌裸鼠的作用及其机制研究 |
| 一、研究背景与目的 |
| 二、实验材料和仪器 |
| 三、实验方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| References |
| 第二部分 安罗替尼和高氧联合放射治疗对A549肺癌细胞的作用及其机制的研究 |
| 一、研究背景与目的 |
| 二、实验材料与仪器设备 |
| 三、实验方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| References |
| 第三部分 安罗替尼联合Carbogen提高非小细胞肺癌放疗敏感性的临床研究 |
| 一、研究背景与目的 |
| 二、临床资料与设备材料 |
| 三、临床研究方法 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 六、结论 |
| References |
| 总结和展望 |
| 一、主要成果 |
| 二、创新点 |
| 三、不足之处 |
| 四、展望 |
| 综述 非小细胞肺癌乏氧微环境与放疗敏感性研究现状 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表论文、参编专着等情况 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
（8）盐酸安罗替尼在晚期肺癌的疗效、不良反应及预后影响因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 对象与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 1.6 问题与不足 |
| 1.7 展望 |
| 参考文献 |
| 文献综述 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展 |
| 引言 |
| 1. 安罗替尼的抗肿瘤机制 |
| 2. 安罗替尼临床应用及疗效 |
| 3. 安罗替尼的疗效预测因子及耐药 |
| 4. 总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 临床轮转科室 |
| 攻读学位期间学位课程成绩 |
| 攻读学位期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（9）真实世界中阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的回顾性临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1.病例资料 |
| 2.研究方法 |
| 3.疗效评价标准 |
| 4.不良反应分级标准 |
| 5.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.病例临床特征 |
| 2.总体疗效评价 |
| 3.安全性评估 |
| 4.预后相关性分析 |
| 5.肝转移病例的疗效评价与预后相关性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 抗血管生成靶向药物在肿瘤领域的研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文词汇对照表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（10）安罗替尼对肿瘤血管内皮细胞介导的肿瘤免疫逃逸的影响及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 1 对象和方法 |
| 1.1 实验对象 |
| 1.1.1 细胞系来源、药物来源及储存 |
| 1.1.2 实验试剂、耗材 |
| 1.1.3 实验仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 细胞培养 |
| 1.2.2 蛋白免疫印迹技术(Western-blot) |
| 1.2.3 病毒感染细胞 |
| 1.2.4 冰冻切片免疫荧光技术 |
| 1.2.5 免疫组化技术 |
| 1.2.6 肿瘤组织单细胞悬液的制备 |
| 1.2.7 小鼠脾脏单细胞悬液制备 |
| 1.2.8 小鼠内皮细胞瘤内注射实验 |
| 1.2.9 流式细胞染色 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 肿瘤组织内血管内皮细胞高表达PD-L1蛋白与患者预后密切相关 |
| 2.2 肿瘤血管内皮细胞表达PD-L1蛋白与肿瘤组织内免疫浸润密切相关 |
| 2.3 体外Anlotinib抑制血管内皮细胞PD-L1 蛋白的表达并影响免疫细胞功能 |
| 2.4 Anlotinib通过AKT通路抑制血管内皮细胞PD-L1 的表达 |
| 2.5 Anlotinib抑制血管内皮细胞表达PD-L1 蛋白和抑制肿瘤生长 |
| 2.6 Anlotinib提高肿瘤组织内CD8/Fox P3 的比例 |
| 2.7 CD8~+T细胞消耗后,Anlotinib对肿瘤组织的抑制功能减弱 |
| 2.8 小鼠移植瘤模型中瘤内注射过表达PD-L1 蛋白的b.End3 细胞促进肿瘤组织细胞的增长 |
| 2.9 瘤内注射过表达PD-L1的b.End3 细胞将抑制Anlotinib的疗效 |
| 2.10 瘤内注射过表达PD-L1的b.End3 细胞将抑制肿瘤组织内CD8~+T细胞的浸润 |
| 3 讨论 |
| 3.1 肿瘤组织内血管内皮细胞高表达PD-L1蛋白且与患者预后密切相关 |
| 3.2 肿瘤组织内血管内皮细胞表面PD-L1 的表达影响肿瘤组织内CD8/Fox P3的免疫平衡 |
| 3.3 Anlotinib通过抑制AKT通路下调血管内皮细胞PD-L1 蛋白的表达 |
| 3.4 Anlotinib抑制血管内皮细胞表达PD-L1 蛋白,改善肿瘤免疫环境和抑制肿瘤生长 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 血管内皮细胞在肿瘤免疫微环境中的作用 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、抗血管生成在肿瘤治疗中的意义（论文参考文献）
- [1]抗血管生成治疗影响肿瘤免疫治疗的研究进展[J]. 陈焕梁,徐一清,刘勇. 肿瘤预防与治疗, 2021(10)
- [2]菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究[D]. 令狐熙涛. 遵义医科大学, 2021(01)
- [3]基于双膦酸盐的递药策略及抗肿瘤治疗的研究[D]. 王进宇. 扬州大学, 2021(02)
- [4]CA4纳米粒子联合DC101协同抗PD-1抗体增强肝癌治疗疗效及机制研究[D]. 鲍欣. 吉林大学, 2021(01)
- [5]双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价[D]. 张俊峰. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021
- [6]贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究[D]. 王琦美慧. 吉林大学, 2020(08)
- [7]安罗替尼联合高氧改善肿瘤乏氧微环境对提高非小细胞肺癌放疗敏感性的研究[D]. 林宇. 苏州大学, 2020(06)
- [8]盐酸安罗替尼在晚期肺癌的疗效、不良反应及预后影响因素分析[D]. 夏波. 南京医科大学, 2020(07)
- [9]真实世界中阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的回顾性临床研究[D]. 沈绮雯. 南京医科大学, 2020(07)
- [10]安罗替尼对肿瘤血管内皮细胞介导的肿瘤免疫逃逸的影响及其机制研究[D]. 刘绍川. 天津医科大学, 2020(06)
标签：肿瘤论文; 血管生成论文; 肿瘤异质性论文; 肝癌晚期治疗方法论文; 纳米粒子论文;